Khi Đảng Lao động Việt Nam ra công khai từ Đại hội II (1951), thì Trung ương Cục miền Nam ra đời, thay cho Xứ ủy Nam Bộ có từ năm 1946. Bí thư Trung ương Cục là Lê Duẩn, vốn là Bí thư Xứ ủy Nam Bộ. Phó Bí thư là Lê Đức Thọ, sau là Phạm Hùng. Các ủy viên: Phạm Hùng, Ung Văn Khiêm, Hà Huy Giáp, Nguyễn Văn Kỉnh. Cơ quan ngôn luận chính thức là báo "Nhân dân miền Nam".

Đến tháng 9 năm 1954, Bộ Chính trị Ban Chấp hành Trung ương Đảng quyết định giải thể Trung ương Cục miền Nam và lập lại Xứ ủy Nam Bộ.